Accurate and Robust Measurement of Elemental Impurities in Pharmaceuticals by ICP-MS

Význam tématu

Testování elementárních nečistot v lécích je kritické pro zajištění bezpečnosti pacientů, protože stopové kovy mohou do farmaceutických výrobků pronikat z materiálů, zařízení nebo prostředí a některé z nich mají i při nízkých koncentracích toksikologické riziko. Harmonizace regulačních požadavků (ICH Q3D, USP, EMA, FDA) a návrh IP General Chapter 5.10 kladou důraz na kvantitativní stanovení vybraných prvků pomocí výkonných technik jako ICP-MS či ICP-OES a na prokázání souladu s PDE limity.

Cíle a přehled studie

Cílem studie bylo navrhnout a ověřit end-to-end analytický workflow v souladu s draft IP General Chapter 5.10 pro měření 24 elementárních nečistot v orálních tabletových přípravcích s využitím Agilent 7850 ICP-MS. Metoda měla prokázat linearitu, detekovatelnost, přesnost (spike recovery), opakovatelnost, mezipřesnost a specifitu dle kritérií IP 5.10.

Použitá metodika

Vzorový materiál: tři komerčně dostupné OTC tablety (označeny jako Oral Drug Product 1–3). Každá tableta byla homogenizována a 0,10 g podrobeno mikrovlýnkové digesci v PTFE nádobce s přídavkem 0,1 mL HCl a 6 mL HNO3. Po digesci byly vzorky doplněny do 50 mL deionizované vody, což odpovídalo celkovému 500× ředění (výchozí hmotnost 0,1 g, max. denní dávka použita 10 g) pro výpočet J-hodnot (koncentrace v připraveném roztoku odpovídající PDE).

Kalibrace a kontrola kvality: osmibodová kalibrace v rozsahu 0–2.25 J připravená z NIST/ICH/USP certifikovaných standardů; interní standard (Sc, In, Bi) doplňován online; QC kontroly na úrovních 0.5, 1.0 a 1.5 J měřeny před a po běhu a v průběhu sekvence.

Analytická měření: Agilent 7850 ICP-MS v režimu ORS4 s heliem (He KED) pro potlačení polyatomových interferencí; nastavení General Purpose plasma, automatické ladění čoček, Scottova dvoupřechodová Peltier chlazená komůrka udržovaná na 2 °C, MicroMist koncentriční nebulizér a 10-rotační peristaltické čerpadlo. Detektor s duálním režimem (pulse-count a analog) umožnil široký lineární rozsah měření.

Použitá instrumentace

• Agilent 7850 ICP-MS s ORS4 collision/reaction celou
• Agilent SPS 4 autosampler
• MicroMist skleněný koncentriční nebulizér
• Quartz torch s 2.5 mm injektorem
• Standardní niklové sampler a skimmer konusy
• Scott-type Peltier chlazená dvoupřechodová spray komůrka (2 °C)
• 10-roller peristaltické čerpadlo, Easy-fit peristaltické hadičky
• Agilent ICP-MS MassHunter software pro ovládání, autotuning a přednastavené ICH/USP metody
• Milestone mikrovlnná digesční jednotka pro mineralizaci vzorků

Hlavní výsledky a diskuse

- Linearita: pro všech 24 analyzovaných prvků byla dosažena vynikající linearita (R > 0.999) v rozsahu 0.10–2.25 J díky duálnímu režimu detektoru. To umožnilo současné kvantifikace stopových i vyšších koncentrací v jednom běhu.
- Instrumentální detekční limity (IDL): většina prvků vykázala IDL výrazně pod odpovídajícími J-hodnotami po zohlednění 500× ředění. Výjimky a části s relativně vyššími IDL vyžadují pozornost při metodickém nastavování (např. některá spektra Se vykazovala vyšší IDL v této konfiguraci a může být potřeba optimalizace).
- Stabilita a drift: QC drift během 13hodinového běhu zůstal pod 8 % (většina měření <5 %), což je v souladu s požadavky (limit 20 %). Tím byla potvrzena dlouhodobá stabilita signálu a vhodnost pro sériové analýzy.
- Specifičnost: ORS4 v režimu He s KED efektivně potlačil polyatomové interferenční ionty; sekundární izotopy byly monitorovány jako potvrzení identity a vykázaly dobrou shodu s primárními izotopy, což podporuje specifitu metody podle IP 5.10.
- Přesnost a opakovatelnost: spike recovery studie na úrovních 0.5, 1.0 a 1.5 J ukázaly recoveries mezi 70–150 %; ve skutečnosti byly průměrné recoveries většinou v rozmezí 90–105 % a %RSD opakovatelnosti typicky <5 %. Po sloučení opakovaných měření (intermediate precision) byly %RSD <7 %, daleko pod povoleným limitem 25 %.

Přínosy a praktické využití metody

- Komplexní multi-prvkové stanovení: jednorunová metoda pro 24 prvků splňuje požadavky IP 5.10 a usnadňuje rutinní QC laboratoře provádět kompletní screening elementárních nečistot bez potřeby více metod.
- Vysoká robustnost a senzitivita: hightemperature plasma a ORS4/He režim zlepšují matrix toleranci a ionizační efektivitu, zvláště pro prvky s horší ionizací (As, Cd, Hg, PGEs).
- Efektivita workflow: přednastavené metody, automatické ladění a software umožňují rychlé nasazení, konzistentní provoz a minimalizují zásahy operátora, což zrychluje validaci a rutinní analýzy.
- Omezení ředění: díky dobré matrix toleranci přístroje lze často minimalizovat přebytečné ředění vzorků, čímž se zvyšuje schopnost dosáhnout požadované analytické citlivosti.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Další harmonizace farmakopeálních kapitol mezi regiony (IP versus ICH/USP) bude podporovat globální shodu metrik pro elementární nečistoty.
• Pokračující vývoj collision/reaction buněk (ORS technologií) a sofistikovanějších metod potlačení interferencí podpoří spolehlivější měření obtížných analyz (např. Se, některé PGEs) bez složité chemické předúpravy.
• Růst automatizace a přednastavených pracovních postupů sníží metodickou variabilitu a urychlí akreditace/validace v GMP prostředí.
• Rostoucí dostupnost certifikovaných referenčních materiálů (CRM) a farmaceutických interních standardů umožní lepší kontrolu kvality a porovnatelnost výsledků mezi laboratořemi.
• Integrace ICP-MS s datovou správou a LIMS pro kontinuální monitoring trendů nečistot a podporu rizikově založených přístupů k řízení kvality.

Závěr

Studie prokázala, že Agilent 7850 ICP-MS s ORS4 provozovaným v He režimu nabízí robustní, citlivé a workflow-orientované řešení pro kvantifikaci 24 elementárních nečistot v orálních farmaceutických formách v souladu s požadavky draft IP General Chapter 5.10. Metoda splnila kritéria linearity, detekovatelnosti, specifity, přesnosti, opakovatelnosti a mezipřesnosti. Díky snadné konfiguraci, automatickému ladění a širokému dynamickému rozsahu je metoda vhodná pro rutinní QC laboratoře zaměřené na shodu s mezinárodními farmakopeálními standardy.

Reference

1. Pharmaffiliates, Understanding ICH Q3D Elemental Impurities: Class 1, 2 & 3, 2025.
2. U.S. Food and Drug Administration, Q3D(R2) Elemental Impurities – Guidance for Industry, FDA, 2022.
3. International Council for Harmonisation, Guideline for Elemental Impurities Q3D(R1), ICH, 2019.
4. European Medicines Agency, ICH Guideline Q3D(R2) on Elemental Impurities, EMA, 2022.
5. ICH Q3D: Guideline for Elemental Impurities in Pharmaceuticals, 2026.
6. Indian Pharmacopoeia Commission, 5.10. Elemental Impurities – Draft Proposal for Inclusion in the Indian Pharmacopoeia, 2024.
7. Agilent publication, Octopole Collision/Reaction Cell and Helium mode, 5994-1172EN.
8. Agilent publication, Plasma Robustness and Matrix Tolerance, 5994-1173EN.