Proposed new ICH and USP methods for elemental impurities: The application of ICP-MS and ICP-OES for pharmaceutical analysis

Význam tématu

Kontrola prvkových nečistôt v farmaceutických produktoch je zásadná pre ochranu zdravia pacientov, zabezpečenie stability liekov a splnenie medzinárodných regulačných požiadaviek. Prvkové nečistoty môžu byť prítomné v surovinách, medziproduktoch, excipientoch aj vo finálnych dávkových formách. Staršia farbimetrická metóda USP<231> sa ukázala ako nedostatočne citlivá a nešpecifická, čo viedlo k vzniku nových dokumentov ICH Q3D a USP<232>/<233>, ktoré zavádzajú moderné prístupy na presnú kvantifikáciu jednotlivých prvkov a speciačnú analýzu tam, kde je to potrebné.

Cíle a přehled studie / článku

Cieľom white paperu je predstaviť návrh nových generálnych kapitol USP<232> (Limity) a USP<233> (Postupy) spolu s ICH Q3D Guidelines for Elemental Impurities. Dokumenty rozširujú zoznam analyzovaných prvkov, sprísňujú denné expozičné limity podľa toxicity a zavádzajú uzavretú mikrovlnnú digesciu vzoriek a moderné multielementové metódy ICP-MS a ICP-OES. Autori popisujú, ako spektrometre Agilent 7900 ICP-MS a 5100 ICP-OES spĺňajú požiadavky týchto nových postupov.

Použitá metodika a instrumentace

Nové metódy vychádzajú z toxikologických údajov a definujú Permitted Daily Exposure (PDE) pre jednotlivé prvky (As, Cd, Hg, Pb a ďalších 11 prvkov) rozdelených do štyroch tried podľa toxicity. Koncentrácie vo vzorkách sa prepočítavajú na µg/g v závislosti od maximálnej dennodennej dávky lieku. Vzorky sa väčšinou pripravujú uzavretou mikrovlnnou digesciou s kyselinami alebo jednoduchou dilúciou/rozpustením, pričom sú dôležité stabilizačné činidlá (napr. HCl pre Hg a platinné prvky). Metódy vyžadujú overenie detekovateľnosti, opakovateľnosti, špecifickosti a pri kvantitatívnej analýze aj presnosti a robustnosti.

Použitá instrumentace

• Agilent 7900 ICP-MS s ORS4 v He režime pre elimináciu polyatomických interferencií (napr. ArCl, ClO), ultraširokým dynamickým rozsahom (11 dekád) a detekčnými limitmi v ppt úrovni.
• Peltierom chladená rozprašovacia komora a voliteľný Ultra High Matrix Introduction (UHMI) systém pre vysokú odolnosť voči maticám s vysokým obsahom soli.
• Agilent 5100 ICP-OES s axiálnym plameňom pre vysokú citlivosť, CCD detektorom pre súbežné meranie viacero vĺn a možnosťou internej verifikácie koncentrácií na primárnych a sekundárnych emisných čiarach.
• Softvér Agilent OpenLAB Data Store / ECM a Spectroscopy Database Administrator (SDA) pre zabezpečenie 21 CFR Part 11 a EU Annex 11 compliance, User Access Control a archiváciu elektronických záznamov.

Hlavní výsledky a diskuse

Testy s vysokými koncentráciami chloridov (1 % HNO₃ / 0,5 % HCl) potvrdili, že He-mode na 7900 ICP-MS znižuje background equivalent concentration (BEC) pre V z 2,49 µg/L na 0,023 µg/L a pre As z 2,55 µg/L na 0,005 µg/L. Detekčné limity v He-mode sú pre všetky regulované prvky < 0,02 µg/L. Dynamický rozsah a citlivosť ICP-MS umožňujú pri 250× dilúcii (0,2 g vzorky na 50 mL) spoľahlivo merať prvky na úrovni J-hodnôt definovaných v USP<232> a ICH Q3D, vrátane Hg a PGEs. 5100 ICP-OES preukázal stabilitu signálu < 2,4 % RSD počas 4 h a presné overenie koncentrácií na dvoch emisných čiarach Cd (214,439 nm a 226,502 nm).

Přínosy a praktické využití metody

• Nahradenie subjektívnej farbimetrie metódou s vysoko presnou multielementovou detekciou.
• Zabezpečenie dodržania medzinárodných noriem (ICH Q3D, USP<232>/<233>, EMA) pre orálne, parenterálne aj inhalované formy.
• Možnosť kontroly prvkových nečistôt v surovinách, medziproduktoch, API a finálnych dávkových formách.
• Podpora princípov Quality by Design v farmaceutickej výrobe a validácia výrobných procesov.
• Zníženie rizika strata prchavých prvkov počas vzorkovania vďaka uzavretej mikrovlnnej digescii.

Budoucí trendy a možnosti využití

Metódy špecifikácie prvkového speciačného zloženia sa budú ďalej rozvíjať pre organické a anorganické formy toxických prvkov (napr. metyl-ortuť). Očakáva sa širšie aplikovanie hyphenovaných techník HPLC–ICP-MS pre separáciu foriem a štandardizácia rýchlych screeningových režimov pre kontrolu kvality v reálnom čase. Vývoj automatizovaných pracovných postupov a vyššieho stupňa integrácie s LIMS zlepší produktivitu a zaručí traceabilitu dát vo farmaceutických laboratóriách.

Závěr

Nové generálne kapitoly ICH Q3D a USP<232>/<233> prinášajú moderné, robustné a spoľahlivé prístupy na analýzu prvkových nečistôt, čím nahrádzajú zastaralý farbimetrický test USP<231>. Agilent 7900 ICP-MS a 5100 ICP-OES poskytujú technickú a regulačnú podporu pre implementáciu týchto kapitol v farmaceutickej praxi, a to vrátane compliantného softvérového riešenia a overenia výkonu prístrojov.

Reference

• Blake KB. Harmonization of the USP, EP and JP heavy metals testing procedures. Pharm Forum. 1995;21(6):1632–1637.
• Ciciarelli R, Jäkel D, König E, Müller-Käfer R, Röck M, Thevenin M, Ludwig H. Pharm Forum. 1995;21(6):1638–1640.
• Lewen N, Mathew S, Schenkenberger M, Raglione T. J Pharm Biomed Anal. 2004;35(4):739–752.
• Wang T, Wu J, Hartman R, Jia X, Egan RS. J Pharm Biomed Anal. 2000;23(5):867–890.
• United States Pharmacopeia. Elemental Impurities–Limits. Pharm Forum. 2013;40(2).
• International Conference on Harmonisation. Draft Guideline for Elemental Impurities Q3D Step 2b. 2013.
• United States Pharmacopeia. Elemental Impurities–Procedures. Pharm Forum. 2013;40(2).
• Al-Ammar AS, Northington J. J Anal At Spectrom. 2011;26:1531–1533.
• Jackson SE, Fryer BJ, Gosse W, Healey DC, Longerich HP, Strong DF. Chem Geol. 1990;83:119–132.
• Frimpong A, Fryer BJ, Longerich HP, Chen Z, Jackson SE. Analyst. 1995;120:1675–1680.
• Lira S, Brush P, Senak L, Wu C, Malawer E. Pharm Forum. 2008;34(6):1613–1618.
• McCurdy E, Woods G. J Anal At Spectrom. 2004;19:607–615.
• Wilbur S, McCurdy E. Spectroscopy. 2010;25(5):2–7.
• Hussain S, Liba A, McCurdy E. Validating the Agilent 7700x ICP-MS for elemental impurities in pharmaceuticals. Application note. Agilent Technologies. 2011.