Quick Analysis of N-nitrosodimethylamine (NDMA) in Ranitidine Drug Substance and Drug Product by HPLC/UV

Význam tématu

Analýza N-nitrosodimethylaminu (NDMA) v ranitidinových lécích je klíčová z hlediska bezpečnosti pacientů, neboť NDMA je pravděpodobný human karcinogen vyžadující přísnou kontrolu na úrovni farmaceutických substancí a finálních produktů.

Cíle a přehled studie

Hlavním cílem bylo vyvinout rychlou a přesnou metodu pro stanovení NDMA v ranitidinové API a tabletách za použití HPLC/UV detekce s doplňujícím potvrzením hmotnostní detekcí (ACQUITY QDa).

Použitá metodika a instrumentace

Vzorky přípravku: testovací roztoky ranitidinu 30 mg/mL v čisté vodě.
Tabletové formulace: rozemleté tablety rozpuštěné ve vodě na 30 mg/mL ranitidinu, extrakce, centrifugace (4 000 rpm, 30 min), filtrace 0,2 µm PVDF.
Kalibrace NDMA: pracovní roztok 250 µg/mL v 20 % methanolu, standardy 10–300 ng/mL.
Chromatografie:

• HPLC přístroj: ACQUITY Arc System s PDA detektorem a QDa detektorem
• Kolona: XSelect HSS T3 4,6×100 mm, 3,5 µm, 40 °C
• Mobilní fáze A: voda + 0,02 % kyselina mravenčí; B: acetonitril; tok 1,0 mL/min; gradient 95 % A → 5 % A
• Objem injekce: 25 µL; detekce PDA 210–400 nm, měřeno při 245 nm; QDa režim ESI+, m/z 50–500

Hlavní výsledky a diskuse

Metoda dosáhla dobré retence a separace NDMA od hlavní látky ranitidinu. V analyzovaných vzorcích API a tablet byly detekovány stopové množství NDMA. Procentuální průměrná návratnost 50 ng/mL NDMA ve vzorcích byla 85 %, což potvrzuje vhodnost metody pro kvantifikaci i v matrici ranitidinu. Hmotnostní detekce zabezpečila rychlé potvrzení identity píku NDMA.

Přínosy a praktické využití metody

• Rychlá a jednoduchá příprava vzorku
• Vysoká selektivita a citlivost díky kombinaci UV a QDa detekce
• Vhodné pro kontrolu kvality API a hotových forem
• Implementace v síti QC laboratoří farmaceutického průmyslu

Budoucí trendy a možnosti využití

Rozšíření metody na další nitrosaminy a potenciální mutageny, integrace s vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií, automatizace přípravy vzorků a on-line monitoring ve výrobních linkách.

Závěr

Navržená HPLC/UV-QDa metoda představuje rychlé, spolehlivé a praktické řešení pro stanovení karcinogenního NDMA v ranitidinových farmaceutických formách s potvrzením identity hmotnostní detekcí.

Reference

• ICH M7 R1, Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, International Conference on Harmonization, March 2018
• FDA statement: Alerting Patients and Health Care Professionals to NDMA Found in Samples of Ranitidine
• Maziarz M, Rainville P. Reliable HPLC/UV Quantitation of Nitrosamine Impurities in Valsartan and Ranitidine Drug Substances. Waters Technology Brief. 720006775EN. 2020