Identification and Comparison of Extractables in Drug Container Closure Systems

Význam tématu

Analýza extrahovatelných látek z farmaceutických obalových systémů je nezbytná pro ochranu pacientů a zachování kvality léčiv. Rizikově podmíněný přístup podporovaný regulačními orgány umožňuje identifikovat potenciálně toxické kontaminanty a předcházet jejich vlivu na stabilitu či účinnost přípravků.

Cíle a přehled studie

Cílem studie bylo srovnat profil semivolatných extrahovatelných sloučenin ze čtyř různých typů plastových obalů. Pro komplexní identifikaci byly získány chromatografická data v režimech elektronové ionizace (EI) i chemické ionizace (CI) na systému Agilent 7200 GC/Q-TOF. Důraz byl kladen na vytvoření uceleného pracovní­ho postupu spojujícího dekonvoluci, knihovní vyhledávání a chemometrickou vizualizaci.

Použitá metodika

Vzorky:

• Čtyři typy prázdných lahví (LDPE a PE) extrahované HPLC hexanem.
• Sonikace 1,5 h při použití interního standardu triphenylfosfátu.

Chromatografické podmínky:

• Agilent 7890A GC s multimode inlet (splitless).
• Kolona DB-5ms (30 m × 0,25 mm, 0,25 μm).
• Teplotní program 50 °C až 320 °C, doba běhu 55 min.

Hmotnostní spektrometrie:

• Agilent 7200 GC/Q-TOF v režimech EI (70 eV) a CI (metan, pozitivní mód).
• Rozsah m/z 55–700, rychlost akvizice 5 spekter/s.

Software:

• MassHunter Acquisition, Qualitative, Quantitative.
• Unknowns Analysis, Personal Compound Database Manager, Mass Profiler Professional.

Použitá instrumentace

• Agilent 7890A kapalinový chromatograf s multimode inlet.
• Agilent 7200 GC/Q-TOF s elektronovou a chemickou ionizací.
• Agilent MassHunter a Mass Profiler Professional.

Hlavní výsledky a diskuse

V každém obalu bylo identifikováno přibližně 170 semivolatných sloučenin. Kombinace EI a CI rozšířila počet detekovaných komponent o cca 14 %. Dekonvoluce a vyhledávání v NIST 14 knihovně umožnily spolehlivou identifikaci, nízké bodové shody (<80) pak byly ověřeny přesnou hmotností v CI módu. Chemometrická analýza Vennovým diagramem ukázala, že nejméně extrahovatelných bylo v kontejneru 2, naopak kontejnery 3 a 4 vykázaly vyšší počet nepříznivých kontaminantů. Detailní potvrzení struktury diethylftalátu bylo dosaženo CI/MS/MS se spárováním fragmentů a molekulárních iontů. Výsledná koncentrace sloučenin nad 20 µg/mL se klasifikovala podle Cramerova schématu, přičemž byl nalezen pouze jeden vysoce rizikový (cis-11-eicosenamid) v kontejneru 4.

Přínosy a praktické využití metody

• Systematické hodnocení kompatibility materiálu a farmaceutické náplně.
• Zvýšení citlivosti a selektivity identifikace extrahovatelných látek.
• Podpora risk-based kvalifikace obalových komponentů.

Budoucí trendy a možnosti využití

Očekává se rozšíření workflow o další lámané ionizační techniky (APCI, APPI) a integrace s databázemi leachables. Nasazení strojového učení pro automatizované zpracování chromatogramů a podporu rozhodování v rámci E&L studií přispěje k efektivnější kontrole kvality.

Závěr

Studie potvrdila, že kombinace EI a CI na vysoko­rozlišujícím GC/Q-TOF přináší komplexní profilaci semivolatných extrahovatelných látek. Chemometrické nástroje a přesná hmotnost zajišťují spolehlivost identifikace a podporují risk-based přístup k volbě obalových systémů.

Reference

1. Mire-Sluis A. et al. BioProcess International, 2011.
2. FDA Guidance for Industry, Container Closure Systems, 1999.
3. Jenke D. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2015.
4. Li K. et al. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2015.
5. IdeaConsult Ltd. Toxtree v.2.6.13.
6. Lateef S. S. et al. Agilent Application Note, 2016.
7. Jenke D. et al. Journal of Chromatographic Science, 2012.