Rapid and cost-effective determination of Class 3 residual solvents in pharmaceutical products by HS-GC with hydrogen as carrier gas

Význam tématu

Analýza zbytkových organických rozpouštědel v léčivých přípravcích je nutná k zajištění bezpečnosti pacientů a souladu s mezinárodními farmakopejemi. Použití green chemistry principů, zejména zařazení méně toxických Class 3 rozpouštědel, minimalizuje environmentální dopad i náklady na likvidaci. Rychlé, spolehlivé a citlivé metody HS-GC jsou klíčové pro vysokoprůchodové QA/QC procesy.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem bylo ověřit vhodnost kombinace automatu TriPlus 500 pro statické headspace a chromatografu TRACE 1610 s dělením analýzy mezi FID a MS pro rychlé stanovení Class 3 rozpouštědel podle USP <467>. Metoda byla optimalizována pro krátký chromatografický běh, vysokou účinnost separace a splnění požadavků farmakopejních system suitability testů i pro Class 1 a Class 2 látky.

Použitá metodika a instrumentace

Statické headspace:

• Automat TriPlus 500, 240 vial kapacita, tlakově řízené přivádění dusíku
• Inkubace 80 °C/20 min, zahřívané vedení a loop 80 °C, tlak a ekvilibrace dle metody

GC separace:

• TRACE 1610 GC s přímým vedením kolony bez SSL pro vzorkové plyny
• Kolona TraceGOLD TG-624SilMS (30 m×0,32 mm×1,8 µm), vodíkové nosné plyny
• Rychlý program teploty (40 °C→230 °C za 20 min)

Detekce:

• FID pro kvantifikaci
• TSQ 9610 MS v režimu full scan pro identifikaci a dekonvoluci

Software:

• Chromeleon 7.3 CDS s eWorkflow validací dle ICH a FDA 21 CFR Part 11

Hlavní výsledky a diskuse

Chromatografická separace všech Class 3 rozpouštědel byla dosažena do 11 min při Rs>1,1, koeluce dvou párů látek byla rozlišená MS dekONvolucí. Lineární odezva vykázala průměrné R2 > 0,997 a variation in response factor < 20 % RSD. MDL byly pro většinu sloučenin < 100 µg/g, výjimečně 140–180 µg/g pro pentan, acetone a heptan. Preciznost oblasti špičky činila ∼2,6 % RSD a recovery 85–110 %. V modelovém testu acylsalicylové kyseliny byla zjištěna acetone pod limitem 5 000 µg/g a nepovinně detekováno D-limonen podle NIST 20 spektrové shody. Stejná podmínka separace vyhověla i pro Class 1 a 2 látky s požadovaným S/N>5 a Rs>1,0, čímž se zkrátila doba běhu >4× oproti oficálním USP podmínkám.

Přínosy a praktické využití metody

• Vysoká vzorková propustnost díky rychlému programu a použití H2
• Dvojitá detekce FID/MS zvyšuje spolehlivost kvantifikace i identifikace neznámých špiček
• Minimalizace carry-over a zajištění integrity vzorku přímým vedením headspace do kolony
• Automatizace a validace metod v Chromeleon CDS šetří čas a podporuje regulační požadavky

Budoucí trendy a možnosti využití

Další vývoj směřuje k využití plně kvantitativních GC-MS/MS režimů pro zvýšení selektivity, implementaci uhlíkově neutrálních plynných směsí a pokročilému algoritmickému zpracování dat včetně strojového učení. Rozšíření metodiky na komplexní multicomponentní matice a online monitoring výrobních procesů je perspektivní pro moderní SmartLab koncepce.

Závěr

Optimalizovaná HS-GC metoda s TriPlus 500 a TRACE 1610 GC-FID/MS je rychlá, citlivá a splňuje požadavky USP <467> pro Class 1–3 rozpouštědla. Vysoká propustnost, udržitelné použití vodíku a automatizované zpracování dat činí metodu vhodnou pro rutinní QA/QC laboratoře v farmaceutickém průmyslu.

Reference

1. EPA (1993) Alternative Synthetic Pathways for Pollution Prevention Program.
2. USP <467> Organic Volatile Impurities, United States Pharmacopeia, 2019–2020.
3. ICH Q3C(R6) Residual Solvents Guideline, 2016.
4. Capello et al. (2007) Green Chemistry Framework for Solvent Assessment.
5. Byrne et al. (2016) Green Solvent Selection Guides, Sustainable Chemical Processes.
6. Thermo Fisher Scientific (2023) TriPlus 500 Headspace Autosampler Brochure.
7. Thermo Fisher Scientific (2022) Application Note 10676: Residual Solvents USP <467>.
8. Thermo Fisher Scientific (2021) Application Note 73374: ICH Validation of USP Assay.
9. USP General Notices and Requirements USP <38>, 2015.