Quantification of Nine Nitrosamine Impurities in Sartan Drugs Using an Agilent GC-TQ

Význam tématu

Detekce a kvantifikace nitrosaminových nečistot ve sartanových lécích je klíčová pro zajištění jejich bezpečnosti a souladu s regulačními požadavky. Nitrosaminy, jako například NDMA, jsou potenciálně karcinogenní a jejich přítomnost i v ultra stopových koncentracích vyžaduje citlivé a přesné analytické metody. V návaznosti na rekolace léčiv a doporučení regulačních orgánů se vyvinuly nové standardy pro screening a monitorování těchto sloučenin.

Cíle a přehled studie

Cílem studie bylo rozšířit dosavadní metodu pro pět nitrosaminů na analýzu devíti klíčových nečistot v sartanových lécích. Autoři porovnali tři různé GC kolony a dva chromatografické programy (12 a 20 minut) na Agilent GC-TQ systému. Hodnocena byla linearita, opakovatelnost, citlivost a vliv rušivého činidla dimethylformamidu (DMF).

Použitá metodika a instrumentace

Pro separaci a kvantifikaci nitrosaminů bylo využito zařízení Agilent 8890 GC spojeného s Agilent 7010B triple quadrupole GC/MS/MS a automatickým vzorkovačem 7693A. Vyzkoušeny byly následující kolony:

• VF-WAXms, 30 m × 0.25 mm × 0.25 μm
• DB-Select 624 UI, 30 m × 0.25 mm × 1.4 μm
• DB-1701, 30 m × 0.25 mm × 1.0 μm

Vzorky léčivých látek a produktů byly extrahovány dichlormethanem po přidání internaálního standardu NDMA-d6. Pro MRM akvizici byly optimalizovány tranzice pomocí Agilent MassHunter Optimizer pro GC/TQ.

Hlavní výsledky a diskuse

Linearity všech látek v rozsahu 0.06 až 500 ng/mL pro tři analyty, 0.1 až 500 ng/mL pro čtyři analyty a 0.2 až 500 ng/mL pro dva analyty vykazovala koeficienty R2 nad 0.997. Opakovatelnost 150 po sobě jdoucích injekcí při 30 ng/g přinesla RSD do 8 % a po korekci interním standardem do 6 %. Obnova při fortifikaci vzorků ve 30 ng/g byla v rozmezí 80 až 120 %. Limit kvantifikace na základě S/N 10 byl dosažen pro koncentrace od 0.0006 do 0.002 ppm. Kolona DB-1701 vykázala nejlepší kombinaci symetrie píků a odolnosti vůči vysokým koncentracím DMF, kde byla separace NDMA od DMF uspokojivá i při 100 mg/L DMF.

Přínosy a praktické využití metody

Tato metoda nabízí spolehlivou a vysoce citlivou analýzu více než pěti typů nitrosaminů v krátkém čase. Umožňuje rutinní kontrolu jak surovin, tak hotových produktů sartanů. Díky širokému rozsahu linearity a nízkým LOQ lze monitorovat i stopové koncentrace nitrosaminů, což podporuje farmaceutickou kvalitu a vyhovění regulatorním požadavkům.

Budoucí trendy a možnosti využití

Další vylepšení mohou zahrnovat snížení LOQ pod úroveň 0.0006 ppm, automatizaci předúpravy vzorků a využití další generace TQ nebo HRMS detektorů pro simultánní screening širšího spektra nečistot. Integrace metodiky do online monitoringu výrobních procesů může dále zkrátit dobu od objevu nečistoty k nápravě ve výrobě.

Závěr

Vyvinutá metoda na Agilent GC-TQ splňuje vysoké nároky na citlivost, přesnost a opakovatelnost při analýze devíti nitrosaminových nečistot ve sartanových lécích. Metoda poskytuje robustní nástroj pro rutinní QA/QC laboratoře v souladu s platnými regulačními požadavky.

Reference

1. Metodika a doporučení EMA pro nitrosaminy v léčivech.
2. Aktualizace EMA k metforminu a karcinogenům.
3. FDA aktualizace k NDMA v metforminu.
4. EDQM ad hoc projekty pro metody stanovení nitrosaminů.
5. Agilent application note 5994-1821EN: Analýza pěti nitrosaminů v sartanech.
6. Agilent application note 5994-2419EN: Kvantifikace nitrosaminů v metforminu.
7. Agilent application note 5994-2086EN: Automatizovaný vývoj MRM metod pro EPA 8270.