Analysis of Organic Volatile Impurities in Drug Products and Drug Substances

Význam tématu

Organické těkavé nečistoty (Residual Solvents) jsou běžnými vedlejšími produkty farmaceutické výroby. Jejich přítomnost v léčivých látkách a konečných produktech může mít negativní vliv na bezpečnost, účinnost a kvalitu léčiv. Spolehlivá, citlivá a rychlá metoda pro jejich stanovení je proto nezbytná pro splnění mezinárodních norem ICH Q3C a USP <467> a pro zajištění souladu s požadavky regulačních úřadů.

Cíle a přehled studie

Cílem bylo vyvinout a validovat jedinou chromatografickou metodu schopnou stanovit 29 organických těkavých nečistot zahrnujících třídy 2 a 3 podle ICH, s kratším časem analýzy (30 minut) ve srovnání se stávajícím USP <467>. Metoda byla testována na různých aktivních farmaceutických ingrediencích (např. ticagrelor, telmisartan, vildagliptin) a konečných produktech.

Použitá metodika a instrumentace

Pro analýzu byla použita instrumentace:

• Agilent 7697A headspace sampler
• Agilent 7890B GC systém s split/splitless vstupem
• J&W DB-624 GC kolona (30 m × 0,32 mm, 1,8 µm film)
• Nosný plyn: dusík, průtok 1,4 mL/min
• Detektor: plameno-ionizační detektor (FID)
• Headspace parametry: inkubační teplota 90 °C, equilibration time 30 min, objem injekce 1 mL

Pro kalibraci bylo připraveno 29 standardních roztoků s koncentracemi odpovídajícími 10 % až 200 % limitům ICH.

Hlavní výsledky a diskuse

Metoda prokázala:

• Dobrou separaci a specifitu všech 29 sloučenin bez vzájemných interferencí v blanku.
• Citlivost od LOQ = 10 % ICH limitu až do 200 % s vynikající linearitou (R² > 0,996).
• RSD šesti po sobě jdoucích injekcí při LOQ v rozmezí 1,39 % až 12,08 %.
• Stabilitu výsledků a robustnost metody při změně kolonnového průtoku (±10 %) a inkubační teploty (±2 °C) s kumulativním RSD < 15 %.

Metoda byla ověřena na skutečných farmaceutických vzorcích a výsledky byly srovnatelné s referenční USP <467> metodou.

Přínosy a praktické využití metody

Nově vyvinutá metoda umožňuje:

• Zkrácení doby analýzy na polovinu oproti standardnímu USP <467> postupu, což zvyšuje laboratorní produktivitu.
• Souběžné stanovení sloučenin z různých toxikologických tříd v jediné analýze.
• Snadnou integraci do rutinních QA/QC procesů díky použití běžně dostupné GC-headspace výbavy.

Budoucí trendy a možnosti využití

V budoucnu lze očekávat:

• Další zkracování doby analýzy pomocí rychlokapilárních kolon a teplotních gradientů.
• Integraci s hyphenovanými technikami (GC–MS) pro potvrzení identity stopových nečistot.
• Automatizaci přípravy vzorků a online monitorování výrobních procesů (Process Analytical Technology).

Závěr

Popsaná metoda nabízí rychlé, robustní a validované řešení pro stanovení organických těkavých nečistot v API a hotových lécích. Splňuje požadavky ICH Q3C i USP <467> a přináší významné zrychlení bez ztráty kvality výsledků.

Reference

• ICH Q3C(R6): Guideline for Residual Solvents, International Council for Harmonisation, 2016.
• USP <467>: Residual Solvents/Organic Volatile Impurities, United States Pharmacopeia 32-NF27.