Sigma-Aldrich Integrated Chiral Services

Význam tématu

Chirální separace enantiomerů je klíčová v chemickém a farmaceutickém výzkumu i výrobě, protože jednotlivé enantiomery často vykazují odlišnou biologickou účinnost a toxicitu. Schopnost rychlé identifikace, separace a charakterizace chirálních látek významně zkracuje dobu vývoje nových léčiv a zvyšuje bezpečnost konečných produktů.

Cíle a přehled studie

Cílem prezentované služby Sigma-Aldrich Integrated Chiral Services je nabídnout komplexní podporu od vývoje analytických metod až po komerční produkci enantiomerně čistých látek. Služby zahrnují:

• Screening chirálních metod (HPLC, GC)
• Vývoj a optimalizaci analytických i preparativních metod
• Velkoobjemovou separaci pomocí SMB (simultaně modulovaný tok)
• Řešení racemátů formací diastereomerních solí
• Určení absolutní konfigurace jednotlivých enantiomerů

Použitá instrumentace

• Chirální HPLC systémy se stacionárními fázemi Cyclobond, Chirobiotic, polysacharidovými CSP
• GC s fázemi Chiraldex a SupelcoDex založenými na cyklodextrinech
• Přístroje pro preparativní HPLC kolony 1–50 cm, kolony SMB až Ø 450 mm pod cGMP
• Single crystal X-ray difrakce a rentgenová difrakce práškových vzorků (XRPD, VT-XRPD)
• Termální analýzy: DSC, TGA, horko-stadiová mikroskopie
• Vyhodnocení fyzikálně-chemických vlastností: pKa, log P/D, intrinsic dissolution
• Krystalizační bloky, turbidity sondy, reaktory 250 mL–7,5 L

Hlavní výsledky a diskuse

Výsledkem konsolidace služeb ve facility v Cambridge je centralizovaný hub pro chirální separace se standardním odpovědním časem 5 dní od příjmu vzorku. Primární screening metod (reverzní, normální a polární organické fáze) dosahuje ~80 % úspěšnosti. Případová studie rozlišení racemické mandlové kyseliny s (R)-fenylglycinolem prokázala, že vytvoření monohydrátu diastereomerní soli vede ke krystalickému konglomerátu s e.e. > 95 % po optimalizaci mísícího poměru a rekrystalizaci. Charakterizace proběhla XRPD, DSC, TGA a single crystal XRD, včetně VT-XRPD pro potvrzení anhydrobní transformace.

Přínosy a praktické využití metody

• Rychlý vývoj analytických metod pro klinické, stabilitní i formulacní studie
• Škálovatelná preparativní separace od mg po tunové objemy pod cGMP
• Komplexní charakterizace fyzikálně-chemických vlastností pro vývoj formulace
• Optimalizace diastereomerní solvatace zkracuje dobu vývoje a snižuje náklady
• Přenos procesů do výrobních lokalit zajišťuje kontinuitu od R&D do komerční výroby

Budoucí trendy a možnosti využití

• Automatizovaný a datově řízený screening chirálních fází s využitím strojového učení
• Nové stacionární fáze s širším rozsahem interakcí pro nejobtížněji separovatelné molekuly
• Integrované platformy pro on-line charakterizaci pomocí hyphenovaných technik (LC-MS, LC-NMR)
• Zelené chemické přístupy minimalizující spotřebu organických rozpouštědel
• Rozšíření možnosti krystalizačních studií v mikro- a nanogramových objemech

Závěr

Komplexní chiralní služby Sigma-Aldrich spojují vyspělé chromatografické techniky, krystalizační metody a fyzikálně-chemickou charakterizaci, což umožňuje efektivní vývoj i výrobu enantiomerně čistých látek. Centralizace kapacit ve specializovaném centru v Cambridge přináší rychlou odezvu, vysokou úspěšnost a škálovatelnost od výzkumu až po komerční produkci.

Reference

• Kennedy DDT 2, 436–444, 1997