High-throughput 96-well cocrystal screening workflow for active pharmaceutical ingredients

Význam tématu

Vývoj stabilních krystalických forem špatně rozpustných léčiv představuje klíčovou výzvu v preformulaci API. Cocrystaly nabízejí v porovnání s tradičními farmaceutickými solemi možnost zlepšení rozpustnosti, biologické dostupnosti a stabilitních parametrů při zachování široké strukturové variabilitiy a rozšíření ochrany duševního vlastnictví.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem bylo navrhnout a ověřit vysokoprůchodovou (HTR) 96-jamkovou platformu pro screening cocrystalů pomocí sonikací řízených rozpouštědly. Platforma byla validována na modelech káva-oxalát (CO), theofylin-oxalát (TO) a potom komerčním kandidátu AMG517.

Použitá metodika a instrumentace

• Systém Big Kahuna (Unchained Labs) pro 96-jamkové krystalizační moduly s univerzálním skleněným substrátem.
• Dispencování 1 mg oxalátu a API v požadovaném molárním poměru 2:1.
• Výběr šesti screeningových rozpouštědel: voda, ethanol, 50:50 voda/ethanol, 1,4-dioxan, 50:50 dioxan/voda, ethylacetát.
• Vortexing při 3000 rpm/30 min a následná sonikace ve vodní lázni (130 W, 40 kHz, 60 min).
• Analýza práškovou rentgenovou difrakcí (XRPD) přímo na substrátu.
• Hygroskopická stabilita při 98 % RH sledována 4, 7 a 14 dnů.
• Vyhodnocení rozpustnosti v 96-jamkové váze sušením a vážením sušiny.

Hlavní výsledky a diskuse

• Optimální objem rozpouštědla pro HTR workflow byl 10 µL, zajišťující vysokou nasycenost API a úplné rozpuštění oxalátu.
• Pro model CO bylo dosaženo kvantitativního vzniku cocrystalu se všemi rozpouštědly a objemy.
• U TO se čisté cocrystaly tvořily v anhydrických podmínkách, zatímco vodné směsi vedly k tvorbě směsi cocrystalu a monohydrátu.
• Test na AMG517 s 15 koformery potvrdil 10 známých a odhalil 2 nové cocrystaly (nikotinamid, fumarová kyselina).
• Z dvanácti stabilních cocrystalů bylo devět odolných 14dennímu vystavení 98 % RH.

Přínosy a praktické využití metody

• Signifikaně zkrácený čas i spotřeba API díky paralelnímu zpracování 96 vzorků.
• Zvýšená reprodukovatelnost díky automatizaci vortexingu a sonikace.
• Možnost rychlého screeningu množství koformerů, rozpouštědel a poměrů zároveň.
• Přímá XRPD analýza na skleněném substrátu minimalizuje manipulaci s křehkými krystaly.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Integrace s robotickými dispencery a automatizovaným vyhodnocováním difrakčních dat.
• Rozšíření na polymorfní a salt screening v rámci jednoho workflow.
• Využití pokročilých algoritmů návrhu experimentu pro cílené kombinace API/koformer.
• Adaptace metody pro kontinuální vývoj pevných forem ve výrobním měřítku.

Závěr

Vyvinutá HTR platforma s 96 jamkami a solvent-mediated sonic blending umožňuje rychlý, efektivní a reprodukovatelný screening cocrystalů. Validace na modelových systémech i na kandidátu AMG517 potvrdila robustnost a potenciál pro široké využití v preformulaci farmaceutických látek.

Reference

1. Van Luu JJ, Stanton MK, Peterson ML, Morrison HG, Nagapudi K, Tan H. High-throughput 96-well solvent mediated sonic blending synthesis and on-plate solid/solution stability characterization of pharmaceutical cocrystals. Int J Pharm. 2012;441(1-2):356–367.