Using the Thermo Scientific MarqMetrix All-In-One Process Raman Analyzer for real-time monitoring of a hot-melt extrusion process

Význam tématu

Ramanova spektroskopie jako nástroj pro inline monitorování procesů je v oblasti farmaceutické výroby klíčová pro zajištění kvality a shody s GMP. U metod jako hot-melt extrusion (HME), které se používají ke zvýšení rozpustnosti a uvolňování málo rozpustných léčiv (třída IV), umožňuje Raman v reálném čase sledovat chemické složení, krystalinitu a homogenitu taveniny, minimalizovat tvorbu vadných šarží a dokumentovat kritické parametry procesu.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem application note bylo demonstrovat použitelnost Thermo Scientific MarqMetrix All-In-One Process Raman Analyzer pro online kvantifikaci obsahu modelového API během HME. Studie sledovala, zda lze z Raman spekter získaných v die extruderu vytvořit robustní multivariační model pro predikci koncentrace API v rozmezí 15–60 % hmotnostních a porovnat výsledky s HPLC analýzou jako referencí.

Použitá metodika a instrumentace

• Proces: Thermo Scientific Pharma 11 twin-screw extruder s dvěma gravimetrickými podavači pro samostatné dávkování polymeru a API při konstantním průtoku.
• Inline senzor: Thermo Scientific MarqMetrix All-In-One Process Raman Analyzer připojený pomocí ball probe sampling optic extruder probe umístěného v die výtoku extruderu (uveden také Dynisco extruder probe v konfiguraci figury).
• Referenční analytika: HPLC analýzy extrudátu (dvě hmotnosti vzorku ~2 mg a ~30 mg pro každý měřící bod).
• Spektrometrická nastavení: spektrální rozsah pro analýzu 800–1800 cm-1; kontinuální režim s integračním časem 800 ms, 10 průměrů, laserový výkon 300 mW; jednotlivé skenování trvalo 16 s a data byla snímána po 1 min intervalu během stabilizace procesu.
• Předzpracování spekter: první derivace (order 2, window 15 pt, tails polyinterp), Standard Normal Variate (SNV) a mean centering.
• Modelování: partial least squares (PLS) kalibrace na sadě 10 vzorků s různými koncentracemi API; modely vytvořené na základě dvou sad HPLC dat (první a druhé kolo měření).

Hlavní výsledky a diskuse

• Ramanový signál z oblasti 800–1800 cm-1 obsahoval dostatečné informace jak o polymeru, tak o API pro kvantifikaci koncentrace v tavenině.
• HPLC výsledky pro malé (~2 mg) i větší (~30 mg) vzorky byly podobné, což indikuje homogenní složení extrudátů. Nicméně byla zaznamenána odchylka mezi dávkovanými a naměřenými množstvími u nejnižší a nejvyšší koncentrace API, vysvětlitelná velmi nízkým dávkovacím průtokem (24 g/h) u nízké koncentrace a omezeným množstvím API při vysokém dávkování.
• PLS modely vyvinuté z Raman dat vykázaly dobré metriky (nižší RMSE pro kalibraci, křížovou validaci i predikci), přičemž model založený na prvním kole HPLC měření měl mírně lepší výkon než model z druhého kola.
• Auto­matické ukládání a dokumentace výsledků MarqMetrix systému podporují požadavky na audit a úplnou stopu měření v souladu s regulacemi.
• Omezení: modely vyžadují nezávislé externí ověření na nových datových sadách před implementací do výrobního řízení; dále mohou být chyby v dávkování ovlivňující kalibraci při extrémních koncentracích.

Přínosy a praktické využití metody

• Raman PAT umožňuje rychlou, neinvazivní a bezodpadovou analýzu v reálném čase, vhodnou pro kontrolu klíčových vlastností jako obsah API, homogenita a polymorfní stav během HME.
• Možnost oddělení místa měření a základny analytického přístroje pomocí vláknové optiky zvyšuje bezpečnost a flexibilitu montáže na výrobní lince.
• Rychlá detekce odchylek umožňuje okamžitou korekci procesu a předcházení vzniku vadných šarží, což snižuje náklady a zvyšuje efektivitu výroby.
• Vhodné pro dokumentaci a vyhovění regulatorním požadavkům díky automatickému sběru a ukládání časově značených dat.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Integrace Ramanových měření do uzavřených regulačních smyček (real-time release a automatické řízení procesu) prostřednictvím validovaných MV (multivariačních) modelů.
• Rozšíření datových sad a použití transfer learningu či robustních kalibračních strategií pro zlepšení přenositelnosti modelů mezi různými dávkami, dávkovacími režimy a výrobními linkami.
• Kombinace Raman spektrálních dat s dalšími inline senzory (teplota, viskozita, NIR, raman mapping) a s procesní telemetrií pro komplexní monitoring a prediktivní údržbu.
• Vývoj standardizovaných validačních protokolů a harmonizace postupů pro širší regulatorní akceptaci inline spektroskopie v HME.

Závěr

Studie potvrzuje, že MarqMetrix All-In-One Process Raman Analyzer umožňuje spolehlivé online sledování obsahu API při hot-melt extrusion. Metoda je rychlá, neinvazivní a podporuje shodu s regulačními požadavky. PLS modely založené na Raman datech dosahují dobré korelace s HPLC, avšak před zavedením do řízení výroby je nutné modely dále validovat na nezávislých datech a řešit omezení spojená s extrémními dávkami API.

Reference

• Yüce C., Hauch D., Chen L. Using the Thermo Scientific MarqMetrix All-In-One Process Raman Analyzer for real-time monitoring of a hot-melt extrusion process. Application Note 1498. Thermo Fisher Scientific Inc., 2025.