Monitoring and Controlling Powder Blending Online at AstraZeneca

Význam tématu

Nerovnoměrné promísení práškových směsí je jednou z hlavních příčin variability kvality tablet a jiných tuhých dávkových forem. Tradiční odběry vzorků „thief sampling“ jsou invazivní, těžko opakovatelné, pracovně náročné a mohou zkreslovat výsledky i ohrožovat obsluhu. Online monitorování homogenity směsi pomocí NIR spektroskopie nabízí nedestruktivní, rychlý a opakovatelný způsob sledování promísení v reálném čase, což napomáhá implementaci principů Process Analytical Technology (PAT) a může snížit potřebu laboratorního testování po výrobě.

Cíle a přehled studie / článku

Autoři popsali projekt AstraZeneca, jehož cílem bylo ověřit využitelnost MEMS‑based NIR spektrometru pro on‑line sledování homogenity práškových směsí v bin‑blenderech. Studie hodnotila schopnost přístroje detekovat chemické a fyzikální proměnné směsi, určovat blend endpoint a porovnávat vliv parametrů procesu (např. naplnění nádoby) na dobu homogenizace. Dále autoři diskutují potenciál minimalizovat nebo odstranit potřebu thief sampling a následné laboratorní testování.

Použitá metodika a instrumentace

Byla použita experimentální konfigurace na laboratorním 20 L Bohle bin blenderu s modifikovaným víkem vybaveným optickým okénkem ze safíru. Modelová formulace obsahovala acetaminofen (API) a čtyři excipienty: mikrokrystalickou celulózu, sušenou laktózu monohydrát, crospovidon a magnesium stearát.
Metodika sběru dat:

• Spektrální oblast: 1350–1800 nm.
• Přístroj: Antaris Target Series Blend Monitor (Thermo Electron) – MEMS‑based NIR spektrometr.
• Zdroj a výběr vlnové délky: polovodičový NIR laditelný laser a vysokorozlišovací Fabry‑Perot tunovatelný filtr (rozlišení 4 nebo 8 cm⁻¹).
• Detektor: jednoprvkový InGaAs fotodiodový detektor.
• Konstruktivní prvky: spektrometr umístěný v hermeticky uzavřené komoře s vysušeným dusíkem, referencování spekter k internímu standardu, bez pohyblivých částí, napájení z baterie a integrovaný MEMS akcelerometr pro spouštění sběru dat.
• Sběr: pět scanů během každé rotace blínderu, průměrováno na jeden spektrální záznam na otáčku; sběr spuštěn při ~160° natočení; doba sběru ~500 ms na záznam; rychlost až ~10 spekter/s; spot size ≈40 mm (~600 mg odpovídající dávce).
• Matematické zpracování: výpočet druhé derivace spektra (snížení baselinu, zvýraznění jemných rysů) a stanovení blend endpointu pomocí pohyblivého blokového výpočtu směrodatné odchylky (blok = 7 rotací). Součet směrodatných odchylek přes vybranou oblast vlnových délek tvoří jedinou veličinu vykreslovanou proti počtu rotací.

Hlavní výsledky a diskuse

• Surová spektra pro API a jednotlivé excipienty vykazovala rozlišitelné absorpční rysy v oblasti 1350–1800 nm; spektrum směsi bylo složené z těchto komponent.
• Druhá derivace spekter ukázala vysokou variabilitu v počátečních fázích promíchávání a rapidní pokles variability po přibližně 15 rotacích, což indikuje dosažení homogenity.
• Analýza závislosti součtu spektrálních směrodatných odchylek na počtu rotací pro různé úrovně naplnění (60 %, 70 %, 90 %) ukázala, že 90% naplněný bin vyžadoval přibližně trojnásobek počtu rotací oproti 60% naplnění pro dosažení stejné úrovně homogenity. To podtrhuje, že časové/nebo početní kritérium není univerzální a že řízení endpointu podle spektrálních dat je robustnější.
• Další faktory ovlivňující dobu homogenizace zahrnují vlastnosti nových šarží excipientů (sypná hustota, vlhkost, povrchová plocha), rychlost blendeu, způsob přídavku aktivní látky a veličiny škálování procesu.

Přínosy a praktické využití metody

• NIR monitoring umožňuje nepřímé, nedestruktivní a rychlé hodnocení homogenity práškových směsí v reálném čase přímo na blendeu, čímž může nahradit nebo omezit reliance na thief sampling a laboratorní testy.
• Metoda zachycuje jak chemické, tak fyzikální atributy směsi, což umožňuje citlivé sledování změn souvisejících s kvalitou produktu i surovin.
• MEMS‑založené zařízení nabízí malé rozměry, nízkou hmotnost, provoz na baterii, odolnost proti vibracím a možnost snadné integrace do různých velikostí blendeů (lab, pilot, výroba).
• Snížení manuálních odběrů snižuje expozici pracovníků potenciálně nebezpečným látkám a snižuje pracovní náročnost.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Vývoj a validace algoritmů pro automatické určení blend endpointu (různé matematické přístupy k agregaci spektrálních informací).
• Rozšíření sledování směsi za blendeu – kontinuální monitoring až do tabletovací linky, včetně ověření obsahu v nezalitých tabletech a případné eliminace dalších laboratorních kontrol.
• Škálování a validace metody napříč pilotní a výrobní kapacitou včetně analýzy vlivu geometrie blendeu a režimů plnění.
• Integrace s bezdrátovou komunikací, systémy kvalifikace a validačními rámci pro plnou kompatibilitu s farmaceutickými GMP požadavky.
• Zkoumání využití MEMS‑NIR v dalších procesech (suroviny, sušení, kontrola kvality kontinuálních procesů).

Závěr

Studie demonstruje, že MEMS‑based NIR spektrometr může spolehlivě sledovat homogenitu práškových směsí on‑line a identifikovat blend endpointy rychleji a reprodukovatelněji než tradiční časově řízené postupy nebo thief sampling. Nasazení této technologie může zlepšit kontrolu procesu, zkrátit dobu výroby, snížit rizika spojená s odběry vzorků a podpořit implementaci PAT v provozech výroby tuhých dávkových forem. Přesto je nutné řešit aspekty validace, hygieny, bezpečnosti a adaptace algoritmů pro různé formulace a výrobní podmínky.

Reference

1. FDA, Current Good Manufacturing Practice: Amendment of Certain Requirements for Finished Pharmaceuticals; Proposed Rule, (61 FR 20103) May 1996.
2. Boehm G., Clark J., Dietrick J., et al., The Use of Stratified Sampling of Blend and Dosage Units to Demonstrate Adequacy of Mix for Powder Blends, PDS J Pharm Sci Tech 57, pp. 59–74, 2003.
3. FDA, Guidance for Industry: Powder Blends and Finished Dosage Units – Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, October 2003.
4. Hwang R.-C., Wu S.-J., Challenges of Blend Uniformity Testing for Tablet Formulation, Am. Pharm Rev 7, pp. 101–103, Jan/Feb 2004.
5. FDA, Guidance for Industry: PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing and Quality Assurance, September 2004.
6. Sekulic S., Ward H., Brannegan D., et al., On-Line Monitoring of Powder Blend Homogeneity by Near-Infrared Spectroscopy, Analytical Chemistry, 68, 509–513, February 1996.
7. Berntsson O., Danielsson L.-G., Lagerholm B., Folestad S., Quantitative In-line Monitoring of Powder Blending by Near Infrared Reflection Spectroscopy, Powder Technologies 123 (2002) 185–193.
8. Cogdill R., Anderson C., Delgado-Lopez M., et al., Process Analytical Technology Case Study Part I: Feasibility Studies for Quantitative Near-Infrared Method Development, AAPS Pharm Sci Tech 6 (2), E262–E272, 2005.
9. Crocombe R., MEMS Technology Moves Process Spectroscopy into a New Dimension, Spectroscopy Europe, pp. 15–19, July 2004.
10. Parris J., Airiau C., Escott R., Rydzak J. and Crocombe R., Monitoring API Drying Operations with NIR, Spectroscopy 20(2), pp. 34–42, February 2005.
11. Sullivan M., The Use of NIR as a PAT Tool for Measuring Blend Uniformity, Spectroscopy Supplement: Process Analytical Technologies, February 2006.
12. Selkulic S.S., Wakeman J., Doherty P. and Haily P.A., Automated System for the On-line Monitoring of Powder Blend Processes Using Near-Infrared Spectroscopy Part II: Qualitative Approaches to Blend Evaluation, J. Pharm Biomed Anal. 17, pp. 1285–1309, 1998.