Monitoring pharmaceutical solvent drying processes using the Prima PRO Process Mass Spectrometer

Význam tématu

Sušení mezičlánků a konečných farmaceutických produktů je kritickým procesem ovlivňujícím kvalitu API, výrobní průchodnost a stabilitu polymorfních forem. Přesné a kontinuální monitorování zbývajícího organického solventu a vody umožňuje zkrátit doby sušení, snížit riziko přesušení či neúplného odplynění, eliminovat opakované cykly a zefektivnit kapacitní plánování v souladu s iniciativou FDA PAT.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem application note bylo popsat nasazení průmyslového přístroje Prima PRO Process Mass Spectrometer (Thermo Scientific) pro on-line sledování sušení ve farmaceutické výrobě a ukázat, jak přístroj řeší běžné problémy spojené se vzorkováním a kvantifikací při širokém rozsahu tlaků a složitých směsích rozpouštědel.

Použitá metodika a instrumentace

Popisovaná konfigurace zahrnovala:

• Prima PRO Process Mass Spectrometer s magnetickým sektorovým analyzátorem (laminovaný magnet, 24bitové řízení magnetického toku).
• Uzavřený iontový zdroj s vysokou energií (přibližně 1000 eV) pro vysokou citlivost a odolnost vůči kontaminaci.
• Proměnlivý tlakový vstup (variable pressure inlet) s dvojicí protiběžně řízených ventilů a integračními prvky (kalibrační kapiláry, mikrokapilára, Baratron, vývěry a filtry).
• Multipoint inlet umožňující připojení až 10 sušiček; k dispozici je i jednoportová varianta pro R&D a pilotní provozy.
• GasWorks kvantitativní software pro převod iontových signálů na koncentrace a integraci s řízením procesu; software je 21 CFR Part 11 kompatibilní.

Metodika vzorkování: odběr plynné fáze z prostoru nad produktem nebo z výstupní linie sušičky přes vyhřívanou vzorkovací linku a filtrování částic. Inlet udržuje konstantní tlak analyzátoru (typicky 0,1 mbar) a dovoluje odběr ze systémů při tlacích až do atmosférického a dolů k ~0,3 mbar ve vzorku.

Hlavní výsledky a diskuse

Klíčová zjištění a jejich vysvětlení:

• Magnetický sektor poskytuje výrazně lepší přesnost a stabilitu než běžné kvadrupólové analyzátory (typicky 2–10× lepší podle složení směsi), s delšími intervaly mezi kalibrací a menším sklonem k driftu způsobenému kontaminací uhlovodíky.
• Proměnlivý tlakový vstup řeší hlavní technický problém při monitorování procesu sušení: udržení konstantního tlaku analyzátoru při měnících se procesních tlacích. To zajišťuje opakovatelné kvantitativní měření napříč celým cyklem sušení, včetně vakuových fází.
• Možnost zavádění kalibračních plynů pod softwarem umožňuje přímou kvantifikaci koncentrací místo pouhých relativních iontových proudů; to řeší komplikace při překryvu fragmentačních vzorců (příkladem jsou izomery n-propanolu a isopropanolu, které mají odlišné fragmentační „otisky“).
• Multipoint vzorkování dovoluje sledovat více sušiček střídavě bez nutnosti překomplikovaného přepínání nebo dlouhého zdržení při přechodech mezi proudy s velmi rozdílnými tlaky či koncentracemi.
• V praxi tento systém umožnil přesnější řízení sušení, snížení rizika opakování sušicích cyklů a lepší využití výrobních kapacit.

Přínosy a praktické využití metody

Hlavní přínosy nasazení Prima PRO v sušicích procesech:

• On-line, kontinuální kvantitativní data o zbytkových rozpouštědlech a vodě v reálném čase.
• Minimalizace problémů s reprezentativním odběrem díky měření hlavy prostoru nebo výtoku sušičky místo bodového sondování produktu.
• Odolnost proti kontaminaci analyzátoru a delší intervaly údržby s jednoduchým servisním kitem „plug-and-play“.
• Integrace s automatizovanými řídicími systémy a shoda s požadavky 21 CFR Part 11 pro elektronické záznamy a auditní stopy.
• Umožnění lepšího rozhodování o době ukončení sušení, čímž se snižují prodlevy v procesu a náklady spojené s nadměrným sušením nebo opakováním dávky.

Budoucí trendy a možnosti využití

Očekávané směry využití a vývoj:

• Širší nasazení on-line MS v režimu PAT pro kontinuální výrobní linky a multikomponentní sušící procesy.
• Pokročilejší algoritmy pro zpracování dat a automatické řízení sušících cyklů na základě reálných koncentrací (closed-loop control).
• Další zlepšení v odolnosti iontových zdrojů a zjednodušení kalibračních postupů, včetně automatizované výměny kalibračních plynů.
• Integrace výsledků MS s daty z jiných analytických nástrojů (NIR, TDLAS, termoanalytika) pro komplexní modelování procesu bez nutnosti rozsáhlé chemometrické kalibrace NIR pro vícesložkové systémy.

Závěr

Prima PRO Process Mass Spectrometer představuje robustní a kvantitativně spolehlivé řešení pro monitorování sušení v farmaceutickém prostředí, zejména tam, kde jsou přítomny vakuové fáze, multikomponentní směsi rozpouštědel a potřeba vysoké reprodukovatelnosti měření. Kombinace magnetického sektoru, proměnlivého tlakového vstupu a kvantitativního softwaru umožňuje přímou integraci do výrobních řídicích systémů a napomáhá naplnění cílů PAT iniciativy.

Reference

1. G. Lewis, Monitoring pharmaceutical solvent drying processes using the Prima PRO Process Mass Spectrometer, Thermo Fisher Scientific application note, EPM-AN1452-EN, 2025.
2. FDA, Guidance for Industry: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance, 2004.