A Workflow Approach for the Identification and Structural Elucidation of Impurities of Quetiapine Hemifumarate Drug Substance

Význam tématu

Analýza a identifikace nečistot v léčivých látkách představuje klíčovou disciplínu v regulaci kvality a bezpečnosti léčiv. Přesné stanovení nečistot zajišťuje splnění legislativních požadavků a minimalizuje zdravotní rizika pacientů. Navíc efektivní workflow urychluje vývoj i kontrolu výroby a snižuje provozní náklady.

Cíle a přehled studie

Cílem studie bylo vyvinout systematický workflow pro vysoce selektivní a citlivou detekci a charakterizaci neznámých i známých nečistot ve farmaceutické látce quetiapin hemifumarátu. Přístup kombinuje vysokorozlišovací chromatografii, MSE akvizici a výkonný datový soft-warový balík pro rychlou identifikaci a strukturální elucidační analýzu.

Použitá metodika a instrumentace

Chromatografické podmínky

• Systém ACQUITY UPLC s kolonkou BEH C18 (100×2,1 mm, 1,7 µm) při 65 °C
• Mobilní fáze A: 20 mM amonné šťavelany pH 10, B: acetonitril, gradient 85–5 % A během 18 min
• Detekce UPLC PDA při 250 nm, objem injekce 3 µl

Hmotnostní spektrometrie

• SYNAPT MS se zdrojem ES+ a MSE režimem (4 eV nízká, 20 eV vysoká kolizní energie)
• Rozsah m/z 100–1000, doba skenu 0,095 s, interskan zpoždění 0,02 s
• Lock mass leucine/enkephalin 300 pg/µl

Software

• MassLynx 4.1 s MetaboLynx XS pro prohlížení chromatografických a hmotových dat
• MassFragment pro podporu návrhu fragmentačních cest a strukturální elucidační analýzu

Hlavní výsledky a diskuse

Výsledky prokázaly schopnost workflow identifikovat 80 původních špiček, z nichž 44 bylo relevantních. Deset známých nečistot bylo určeno s průměrnou přesností <1,3 ppm. U dvou klíčových přesných hmot 398,19 a 412,20 byly detekovány strukturální izomery na více retenčních časech. Neznámé entity zahrnovaly dvojitě nabité druhé řádu a možné kokoluce více m/z signálů. Fragmentační analýza pomocí MetaboLynx XS prokázala čtyři opakující se fragmenty (m/z 279, 253, 221, 158) přítomné ve většině nečistot. Následná strukturová elucidační analýza v MassFragmentu umožnila generovat a ohodnotit možné fragmentační cesty a potvrdit navrhované struktury s přesností <2 mDa.

Přínosy a praktické využití metody

Navržený workflow dovoluje rychlou a spolehlivou identifikaci známých i neznámých nečistot z jediného vstřiku. Centralizované zpracování dat s inteligentním soft-warem zkracuje čas analýzy, omezuje manuální zásahy a zvyšuje reprodukovatelnost výsledků. Metoda je vhodná pro rutinní QA/QC laboratoře i výzkumné projekty ve farmaceutickém průmyslu.

Budoucí trendy a možnosti využití

Další rozvoj může zahrnovat integraci umělé inteligence pro automatické navrhování struktur, využití ještě vyšších rozlišení MS pro sledování stopových nečistot a aplikaci workflow na široké spektrum API. Zvyšující se automatizace návrhu a hodnocení fragmentačních drah dále sníží pracovní náročnost a zrychlí validaci metod.

Závěr

Systematický workflow kombinující UPLC-MSE a výkonné soft-warové nástroje MetaboLynx XS a MassFragment poskytuje komplexní a efektivní přístup k identifikaci a strukturální elucidační analýze nečistot v quetiapinu hemifumarátu. Metoda splňuje potřeby regulace kvality a přináší značné úspory času i zdrojů.

Reference

1. Xu H, et al. J. Pharma. Biomed. Anal. 2007; 44: 414–20.